Primeras evidencias en puntos finales de la enfermedad CV con los inhibidores PCKS9: el estudio FOURIER

Hace poco menos de un año que en nuestro blog publicábamos una interesante revisión de lo que una nueva familia de hipolipemiantes: los inhibidores PCKS9 (iPCKS9), http://gdtenfcv.blogspot.com.es/2016/04/evolocumab-nueva-familia-de.html. Más o menos al mismo tiempo se publicaba la guía de la ACC[1] sobre terapia hipolipemiante combinada que ya incluía a este grupo farmacológico. Y de nuevo, con precisión suiza me atrevería decir, en el mes de marzo se publica el primer ensayo clínico con puntos finales duros de un fármaco de esta familia: el  estudio FOURIER[2].
Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego en el que comparaba la eficacia y seguridad de Evolocumad en dos dosis (140 mg/ 14 días o 420 mg/ mensual subcutánea) frente a placebo en pacientes que ya habían sufrido un evento cardiovascular (ECV) y en tratamiento con estatinas.
Los datos…
Se incluyeron un total de 27,564 pacientes en prevención secundaria, con una edad media de edad de 63 años y  un porcentaje de mujeres del 24,6 %. Un  81.1 % habían sufrido un infarto de miocardio, un 19,4 %  un ACVA no hemorrágico y un 13,2 %  enfermedad arterial periférica sintomática. Al inicio del  ensayo casi un 70 % de los pacientes estaba en tratamiento de alta intensidad con estatinas (atorvastatina > 40 mg/día o equivalente), el  30 % restante estaba en tratamiento  de intensidad moderada (20 mg/día de atorvastatina o equivalente). Un 5,2 % de los pacientes estaban en terapia combinada con ezetimiba. El 93,3 % de los pacientes tomaba AAS, 75.6 % betabloqueantes y un 78,2 % empleaban fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina.
La variable  principal fue la compuesta por muerte cardiovascular, acva, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable o procesos de revascularización. La variable secundaria de eficacia fue la compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio o acva. El análisis estadístico se basó en el tiempo transcurrido desde la randomización hasta que ocurre el primer evento de los que componen la variable principal. El periodo medio de seguimiento fue de 26 meses.
Los resultados…
El riesgo de padecer la variable principal se redujo en un 15 % en los pacientes del grupo de intervención (9.8%) frente a los del grupo control (11,3 %) (HR 0.85; CI 95 % 0.79 a 0.92; p<0.001). De forma similar la variable secundaria se redujo de un 5.9% en el  grupo de intervención frente a un 7.4% en el grupo de control (HR 0.80; CI 95 % 0.73 a 0.88; p < 0.001). No se produjeron reducciones significativas de mortalidad cardiovascular o por  cualquier causa. Estos beneficios fueron consistentes a lo  largo de todos los subgrupos: edad, sexo o tipo de enfermedad cv previa, niveles basales de cLDL o de la intensidad del tratamiento con estatinas.  
Los niveles de cLDL descendieron a las 48 semanas una media de 56 mg/dl (media de cLDL al inicio 92 mg/dl), lo que supuso un descenso medio del 59 %. Al final de estas 48 semanas el 87 % de los pacientes en el grupo de intervención estaban por debajo de los 70 mg/dl de cLDL frente a un 18 % en el grupo de control (p< 0.001).
En cuanto a los efectos secundarios el único reseñable y que apareció más frecuentemente en el grupo de intervención fueron las reacciones leves en el punto de inyección. No hubo incremento de diabetes de nueva aparición, eventos neurocognitivos ni de reacciones alérgicas. La tasa de retirada de pacientes en el estudio fue del 5.7 % anual, 12,5 % en total, sin  que existieran diferencias significativas entre ambos grupos.
Y un comentario…
Primer ensayo clínico que demuestra beneficios en puntos finales de la enfermedad con el empleo de evolocumad junto con estatinas en pacientes en prevención secundaria. Se trata de un ensayo clínico bien diseñado, con un gran número de pacientes y que incorpora un porcentaje significativo de mujeres, aunque lejos todavía del porcentaje real de estas en la nuestra sociedad. El riesgo de padecer la variable principal se redujo en un 15 % en el grupo de intervención,  con una NNT a dos años de 67. Hubo una reducción del  riesgo de padecer la variable secundaria de eficacia en un 17% con una  NNT también de 67 a dos años. Sin embargo no  consiguió reducciones significativas de la mortalidad total ni de la de origen cardiovascular.
El estudio tiene algunos flecos como un duración corta que posiblemente minimice la aparición de efectos secundarios, el  uso de variables combinadas  que facilita alcanzar la significación estadística frente al empleo de variables únicas o el hecho de que fuera patrocinado por un laboratorio  farmaceútico que participó en el diseño del  estudio  y en la recogida de datos. Sin embargo ninguno de estos  flecos pone en cuestión estos prometedores resultados.
Otra cuestión diferente es si el  sistema sanitario puede soportar el empleo indiscriminado de estos fármacos. Recordar que el tratamiento  con evolocumad tiene un coste mensual de 488 € frente a los  38 € de media del tratamiento de alta intensidad con estatinas. Pero eso  ya es harina de otro costal…

Autor: Antonio Fornos Garrigós. Médico de familia. Subdirector Atención Primaria Departamento 9 V-HG
Foto: Antonio Fornos






[1] 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents.  Lloyd-Jones DM, et al. 2016 Lipid Pathway. Downloaded From: http://content.onlinejacc.org/ on 04/03/2016.
[2] Marc S. Sabatine et al., Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease
The New England Journal of Medicine 2017 DOI:10.1056/NEJMoa1615664.

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