ASCEND y ASPREE: AAS sin beneficios en prevención primaria

En  2009 el meta análisis de la ATC[1] (6 ensayos clínicos, 95.000 pacientes) ponía de manifiesto que, a pesar de una reducción significativa del 12 % de eventos cardiovasculares, el balance riesgo-beneficio de la aspirina (AAS) en prevención primaria se veía ampliamente contrapesado por  un incremento del 50 % en el riesgo de sangrado. Aunque las evidencias en pacientes diabéticos eran menores y a pesar de que se han publicado al menos dos ensayos específicos y un metanálisis[2] en pacientes diabéticos desde la publicación del ATC, el  balance riesgo-beneficio en pacientes diabéticos no  está bien establecido. Dos nuevos ensayos clínicos nos pueden ayudar a esclarecer el papel del AAS en prevención primaria en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos de edad avanzada.

El ensayo clínico (randomizado, doble ciego) ASCEND[3]^,  incluyó 10.456 pacientes diabéticos, sin evidencia de enfermedad cardiovascular, edad media 63.2 años, un 62.3 % de varones. El 94.1 % eran pacientes con DM tipo 2 con un tiempo de evolución media desde el diagnóstico de 7 años. Los pacientes fueron randomizados a recibir AAS 100 mg/día o placebo. La variable principal fue la clásica de eventos cardiovasculares mayores (ECM) que incluía también los accidentes isquémicos transitorios, la variable de seguridad primaria fue la aparición de eventos hemorrágicos mayores (EHM). También se exploró la incidencia sobre el cáncer gastro-intestinal. En total se incluyeron 15.480 diabéticos, con un tiempo medio de seguimiento de 7.4 años. En la tabla siguiente podemos ver un resumen de los principales resultados:

Variable	AAS	Control	Razón de tasas	I.C 95 %
Eventos CV Mayores	8.5 %	9.6%	0.88	0.79 a 0.97
Eventos hemorrágicos mayores	4.1 %	3.2 %	1.29	1.09 a 1.52

Tabla 1: ASCEND Puntos finales de eficacia y seguridad

No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de cáncer GI entre ambos grupos, 2 % en ambos, ni en la incidencia de cualquier tipo de cáncer (11,5 % en el grupo activo vs 11.6 % en el grupo control). En resumen: el empleo de 100 mg/ 24 h. de AAS en  pacientes diabéticos se asocia con una reducción del riesgo de ECM en un 12 % y un incremento del 29 % en el riesgo de padecer un EHM. La NNT para evitar un ECM es de 91 a 7,4 años y de 112 para causar un EHM. Los autores concluyen que los beneficios del AAS en reducir los eventos cardiovasculares no sobrepasan el incremento  de hemorragias mayores en los pacientes diabéticos. Por último reseñar, que tan solo un 25% de los pacientes estaban en tratamiento  con IBP al final del estudio.

Los resultados del ensayo clínico ASPREE[1]^,[2],[3]  fueron dados a conocer en tres artículos diferentes publicados el pasado mes de septiembre en la  versión online del NEJM. En el  primero de ellos⁴ se reflejan los resultados de una nueva variable combinada, que es la principal novedad de este estudio, “disability-free survival”  (DFS) que definen como la supervivencia libre de demencia o discapacidad física persistente. Es decir la suma de mortalidad, demencia o discapacidad física permanente.  Esta última se define como la dificultad severa o incapacidad para realizar al menos una de las 6 actividades de la  vida diaria durante al menos 6 meses. En los otros dos artículos se evalúa el efecto del empleo del AAS frente a placebo en la enfermedad cardiovascular (ECV),  los EHM y la mortalidad. Se incluyeron personas mayores de 70 años (mayores de 65 años en hispanos o afroamericanos en USA), no ingresados en residencias, y sin demencia, discapacidad física o enfermedad cardio vascular. En total se enrolaron 19.114 personas en el estudio. Un 56,4 % fueron mujeres, y un 11 % tomaban previamente aspirina. En total 9525 personas se asignaron de forma aleatoria a tomar 100 mg de AAS al día y 9589 a recibir placebo. El tiempo medio de seguimiento fue de 4.7 años. La edad media de los participantes fue de 74 años.

Variable	AAS Eventos/1000 personas-año	Control Eventos/1000 personas-año	Hazard Ratio	I.C 95 %	p
DFS	21.5	21.2	1.01	0.92 a 1.11	0.79
Enfermedad CV	10.7	11.3	0.95	0.83 a 1.08	ND
Mortalidad	12.7	11.1	1.14	1.01 a 1.29	ND
EHM	8.6	6.2	1.38	1.18 a 1.62	<0.001

Tabla 2: ASPREE. Resumen de resultados de los tres ensayos clínicos

En resumen, el  empleo de AAS (100 mg/24h) en personas mayores sin enfermedad cardiovascular establecida no aumenta la supervivencia libre de discapacidad. Tampoco reduce de forma significativa el  riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, por  contra aumenta de forma significativa el riesgo de padecer un evento hemorrágico mayor en casi un 38 %. Más sorprendente resulta el  incremento significativo de la mortalidad en el grupo de aspirina que, además, se explica en gran medida por un incremento de la mortalidad relacionada con el cáncer. Estos resultados van en contra de los que habían reportado en los EC de prevención primaria publicados hasta la fecha tanto en lo  referente a mortalidad como frente al efecto protector del AAS frente a diversos tipos de cáncer, por lo que deben ser interpretados con precaución según concluyen los autores.

Autor: Antonio Fornos Garrigós. Médico de familia. Director Atención Primaria departamento Valencia-Hospital General.

Foto: Antonio Fornos.

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[1] Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60.

[2] Giorgia De Berardis, Michele Sacco, Giovanni F M Strippoli, Fabio Pellegrini, Giusi Graziano, Gianni Tognoni, Antonio Nicolucci. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. : BMJ 2009;339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4531

[3] Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. The ASCEND Study Collaborative Group. August 26, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988

[4]  ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1800722.

[5] ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1805819.

[6] ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955.