EVOLOCUMAB: NUEVA FAMILIA DE HIPOLIPEMIANTES

Aproximadamente un 25% de nuestros pacientes presentan dislipemia, de estos, alrededor de  un 70% corresponden a Hipercolesterolemias puras y un  25% aproximadamente  son dislipemias mixtas.
Actualmente las decisiones sobre el  tratamiento de la hipercolesterolemia deben basarse en una evaluación conjunta entre los niveles de c-LDL y en la valoración global del riesgo cardiovascular de cada paciente. Se ha demostrado que la reducción de los niveles de c-LDL con estatinas en pacientes con factores de riesgo cardiovascular disminuye el riesgo de presentar acontecimientos cardiovasculares y disminuye la mortalidad, por lo que junto con las modificaciones del estilo de vida, las estatinas constituyen el tratamiento farmacológico de elección en pacientes con hipercolesterolemia. Hay casos de Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HFHo) y casos graves de HF Heterocigótica (HFHe), en que  los fármacos disponibles hasta ahora no son suficientes para conseguir un control adecuado de los niveles de c-LDL. Además, un porcentaje importante de pacientes (entre un 10-15%) presentan intolerancia a estatinas.
Desde hace poco tiempo, tenemos disponible en el mercado, un nuevo  fármaco, el Evolocumab (Repatha®), el primer principio activo autorizado de una nueva clase de hipolipemiantes. Ha sido autorizado en adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, como adyuvante a la dieta, en combinación con una estatina o con una estatina y otro hipolipemiante  en pacientes que no alcanzan el objetivo de c-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas, o en monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación a estatinas. También ha sido autorizado en pacientes  a partir de 12 años de edad con HFHo, en combinación con otros hipolipemiantes.
En marzo,  se publicó el Informe de posicionamiento Terapéutico de Evocolumab, del cual os presento un resumen.
Evolocumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante y evita la degradación de los receptores LDL mediada por PCSK9, como consecuencia de esto se produce una disminución de los niveles de c-LDL en plasma.
Este nuevo  fármaco es de dispensación hospitalaria y  se presenta en forma de solución inyectable en pluma precargada para su administración por vía subcutánea. La pluma precargada administra una dosis fija de 140 mg de evolocumab.  
La pauta posológica  en hipercolesterolemia primaria y dislipemia mixta es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes.  En hipercolesterolemia familiar homocigótica la dosis inicial recomendad es de 420 mg al mes, que se pueden aumentar a 420 mg cada 2 semanas si al cabo de 12 semanas no se ha obtenido respuesta.
La eficacia de evolocumab se ha evaluado en distintos estudios según el tipo de hipercolesterolemia:
-        Hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria
La evaluación de la eficacia de evolocumab se basa en los resultados de cuatro ensayos de 12 semanas e duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2  Y RUTHERFORD-2)  y otro ensayo clínico de 52 semanas de duración.  Los resultados fueron consistentes en todos los estudios, mostrando que evolocumab dio lugar a disminuciones de c-LDL en la semana 12 estadísticamente significativas, frente a placebo y frente a ezetimiba. La reducción con evolocumab fue un 57-74% mayor que con placebo y un 38-46% mayor que con ezetimiba.
La persistencia y tolerabilidad a más largo plazo se evaluó en el estudio DESCARTES de 52 semanas de duración.
Actualmente se están llevando a cabo estudios de extensión abiertos de 5 años de duración, OSLER-1 y OSLER-2 y el estudio TAUSSIG  en pacientes con HF severa.
-        Hipercolesterolemia familiar homocigótica
La evaluación dela eficacia se basa en el estudio TESLA, los sujetos se encontraban en tratamiento intensivo con estatinas. El tratamiento con evolocumab dio lugar a una reducción estadísticamente significativa en c-LDL comparado con placebo de un 32%. (Para información más detallada sobre estos estudios y sus características os remito al link al final del texto)

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia  fueron notificadas fueron nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe  (2,3%) y náuseas  (2,1%). Un análisis combinado de los  estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia).
Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se deben usar con precaución en estas poblaciones.  La experiencia en edad pediátrica es muy limitada.
A nivel cardiovascular, no se disponen de datos específicos de morbimortalidad, sin embargo el análisis de acontecimientos adversos que tuvieron lugar durante los estudios OSLER-1 y 2, excluye razonablemente un posible riesgo de daño cardiovascular.

Por lo tanto, evolocumab, ha demostrado disminuir sustancialmente el c-LDL (52-66% respecto al nivel basal) en varias poblaciones de pacientes con  hipercolesterolemia primaria, tanto en  monoterapia como en combinación con estatinas. En HP, HFHe e hiperlipemia mixta, la reducción de c-LDL obtenida en los ensayos clínicos a corto plazo (12 semanas) ha sido un 57-74% mayor que con placebo y un 38-46% mayor que con ezetimiba, con un perfil de seguridad similar al grupo comparador. Asimismo, produce un efecto consistente en parámetros lipídicos como c-VLDL, Colesterol total y un aumento de HDL. La eficacia del evolocumab en la mejora del perfil lipídico se considera elevada y convincentemente establecida.
En pacientes con HFHo, evolocumab produce una disminución de c-LDL adicional al tratamiento habitual de aproximadamente un 24% en pacientes que no están recibiendo aféresis  y un 20% en pacientes que reciben aféresis de LDL.

La asociación entre la reducción del c-LDL y la prevención de la morbimortalidad cardiovascular ha sido bien establecida con las estatinas, sin embargo debido a que el evolocumab es un hipolipemiante con un nuevo mecanismo de acción, se desconoce todavía en que medida la reducción de los niveles de c-LDL observada se correlaciona con una disminución del riesgo cardiovascular. En ausencia de datos hasta el momento, es difícil establecer la relevancia clínica del efecto hipolipemiante observado (se está realizando un ensayo clínico de resultados cardiovasculares, estudio FOURIER)

Tampoco existen datos de seguridad ni de la duración del efecto a largo plazo de evolocumab, por lo tanto, dadas estas incertidumbres, el evolocumab es una opción de tratamiento en pacientes cuyo riesgo de eventos coronarios en muy alto y que no pueden usar estatinas o que pudiendo hacerlo, no han tenido una respuesta adecuada. En pacientes diabéticos de alto riesgo, podría considerarse si presenta niveles muy altos de c-LDL y no puedan utilizar estatinas  o no puedan tolerar dosis moderadas de estas.

Con todo esto, os dejo, la conclusión del informe de posicionamiento terapéutico y las indicaciones autorizadas:

El uso de evolocumab  se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de c-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas
a)      Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuosos o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
b)      Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
§  o existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas
§  o en los que un tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

c)      Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
§  o existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas
§  o en los que un tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.


 Bibliografia:


Autora: Patricia Montoya Lapuente. Médico de Familia. CA Alborache. Hospital Manises.
Foto: Antonio Fornos Garrigós.

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